Interferon (IFN) sind kleine Moleküle (Zytokine), die von den Zellen des Immunsystems als Antwort auf eine Reihe von Reizen, besonders Viren, gebildet werden. Sie weise sowohl antivirale wie antiproliferative und immunmodulatorische Eigenschaften auf und werden in zwei Gruppen eingeteilt. Zum Typ 1 gehören Alpha- und Betainterferone, zum Typ 2 das Gammainterferon. Interferone wurden anfänglich für die Behandlung der MS wegen ihrer vermuteten viralen Pathogenese verwendet. Da es damals einige Hinweise dafür gab, dass die IFN-Gamma-spiegel im Liquor bei MS-Patienten vermindert waren, wurde eine Pilotstudie durchgeführt, um Sicherheit und Wirksamkeit zu prüfen. Diese Studie musste vorzeitig abgebrochen werden wegen einer unerwarteten Zunahme der Schubrate. Diese negativen Ergebnisse der Studie bildeten allerdings einen wichtigen Schlüssel für das Verständnis der MS-Pathogenese.

Spätere Studien konzentrierten sich auf die Wirkung der Typ 1 Interferone, weil gezeigt werden konnte, dass sie verschiedene immunmodulatorische Wirkungen aufweisen, welche denjenigen des IFN Gamma genau entgegengesetzt sind. IFN Alpha und Beta benutzen den gleichen Rezeptor und weisen ähnliche Wirkungen und eine hohe Homologie auf. Verschiedene kleinere Studien zeigten eine beschränkte Wirksamkeit von intrathekal, subcutan oder intramuskulär verabreichten Typ 1 IFN zur Verminderung der Schubrate bei der schubförmigen MS. In einigen Studien konnte gezeigt werden, dass diese Wirkungen reversibel waren, indem gewisse Krankheitsmarker nach Absetzen der Behandlung wieder zur Grundlinie zurückkehrten. Dadurch wurde die Hyperthese gestützt, dass die beobachteten Veränderungen tatsächlich durch die IFN-Therapie hervorgerufen worden waren. Deshalb wurden weitere Studien durchgeführt, welche nicht mehr natürliches IFN benutzten, sondern das neuerlich verfügbare rekombinante IFN. Zur Zeit stehen zwei Formen rekombinanter Betainterferone (1a und 1b) zur Verfügung: sie sind bei den zuständigen Behörden registriert. Beide werden durch rekombinante DNA-Technologie in Gewebekulturen hergestellt und sind hoch gereinigt. IFN Beta 1a ist ein glykosyliertes, rekombinantes Produkt von Säugetierzellen, mit einer identischen Aminosäuresequenz wie das natürliche Betainterferon. IFN Beta 1b ist nicht glykosyliert wird durch Rekombination in Bakterienzellen hergestellt und weist an Position 17 einen Ersatz der Aminosäure Zystein durch Serin auf.

Interferon Beta 1a
Zwei Formen von IFN Beta 1a wurden in grossen klinischen Studien untersucht: Avonex® und Rebif®. Avonex® wurde in einer Studie mit 301 Patienten mit schubförmiger MS mit leichten bis mässiggradigen neurologischen Funktionsausfällen untersucht (Behinderungsgrad auf der EDSS von 1.0 bis 3.5). Die Behandlung bestand in wöchentlichen intramuskulären (i.m.) Injektionen (6 Millionen Einheiten oder 30 mg) beziehungsweise Plazebo während zwei Jahren. Dosis und Applikationsart wurden bestimmt anhand des Serumspiegels von Beta-2-Mikroglobulin und dem Auftreten von Nebenwirkungen. Der erste Zielparameter war die Zeitdauer des Fortschreitens der Behinderung wie sie als Verschlechterung gegenüber der Grundlinie um mindestens 1 Punkt auf der EDSS festgehalten worden war und dieser Wert über 6 Monate persistierte.
Diese Studie wurde vorzeitig beendet als erkannt wurde, dass die Ausfallsrate geringer war als vorausgesagt worden war. Zum Zeitpunkt, als die Studie gestoppt wurde, hatten 57% der eingeschlossenen Patienten zwei Jahre in der Studie beendet und 77% konnten bis 18 Monate lang nachuntersucht werden. Die mit IFN Beta 1a behandelten Patienten erreichten deutlich weniger den primären Zielpunkt der Studie: etwa 21% in der Behandlungsgruppe gegenüber 33% in der Plazebogruppe bei denjenigen, die die vollen zwei Jahre der Studie vollendeten. In der behandelten Gruppe zeigten 18% eine Verminderung der Schubrate und diejenigen, die zwei Jahre vollendet hatten um 1/3 weniger Schübe. Dieser Behandlungseffekt zeigte sich auch in einer Reduktion der Kontrastmittelanreicherungen und weniger neuer oder sich vergrösserter Läsionen auf den jährlichen MRI’s. Bezüglich des Gesamtvolumens veränderten Gewebes im Gehirn zeigte sich allerdings kein Unterschied zwischen den Gruppen.
Die klinische Bedeutung eines Nutzens des IFN Beta 1a auf die Krankheitsprogression in den unteren EDSS Bereichen wurde auch unterstützt durch die Befunde einer post hoc statistischen Analyse der Behinderungswerte aus dieser Studie. Berechnungen zur Empfindlichkeit zeigen, dass der primäre Zielpunkt robust ist in Bezug auf veränderte Definitionen von EDSS Progression und dass der Anteil der Patienten, welche die EDSS Marken von 4.0 beziehungsweise 6.0 erreichen, signifikant geringer war bei den IFN behandelten Patienten. In einer Untergruppe wurden 166 Patienten wiederholt neuropsychologisch untersucht: dabei liess sich zeigen, dass Avonex® die kognitiven Beeinträchtigungen ebenfalls positiv beeinflussen kann.
In einer anderen multizentrischen, randomisierten plazebokontrollierten Doppelblindstudie mit 383 Patienten (CHAMPS Studie) mit einer ersten Episode wie sie bei MS vorkommt Sehnervenentzündung, undvollständige Querschnittsmyelitis, Hirnstamm- oder Kleinhirnsyndrom) und spezifischen, prognostisch ungünstigen MRI’s, konnte gezeigt werden, dass Avonexâ signifikant die Zeit verlängern kann bis ein zweiter Schub auftritt.
Dadurch wird die Wahrscheinlichkeit, dass sich das Vollbild der MS entwickelt, deutlich reduziert. Ausserdem zeigten die behandelten Patienten deutliche günstige Wirkungen aud verschiedene MRI Parameter. Nach 3 Jahren war die Rate derjenigen, die das Vollbild der MS entwickelten, um 44 % geringer als unter Placebo. Allerdings hatten auch von den Placebobehandelten nach 3 Jahren keinen zweiten Schub durchgemacht. Eine grosse Studie über die Wirkung von Avonex® auf die Krankheitsprogression bei Patienten mit sekundäre progredienter wurden erst in vorläufiger Form publiziert. Der mitgeteilte Nutzen lässt sich nicht sicher beurteilen, da er nur in einem erstmals angewandten Messinstrument erfasst werden konnte, dem MS Functional Composite und nicht mit den üblichen Messmethoden, zB dem EDSS. Eine kleine Studie mit Avonex® bei primär progredienter MS zeigte keinen Nutzen. In einer weiteren Studie wurde gezeigt, dass die doppelte Dosis von Avonex® (60 mcg einmal wöchentlich) nicht wirksamer ist als die Standarddosis.
Rebif® wurde in verschiedenen Studien untersucht einschliesslich einer solchen mit 560 Patienten mit aktiver schubförmiger Krankheit und geringem bis mässiggradigem Behinderungsgrad (EDSS 0 bis 5): Sie wurden randomisiert auf Behandlungsgruppen mit IFN Beta 1a 6 MIU (22 mg), 12 MIU (44 mg) beziehungsweise Plazebo, jeweils subcutan dreimal pro Woche über zwei Jahre appliziert. Der primäre Studienzielpunkt war die Schubrate. Am Ende der Studie waren 95% der Patientendaten für die Analyse verfügbar. Die Ergebnisse zeigen, dass im Vergleich zum Plazebo, IFN Beta 1a die Zahl und den Schweregrad der Schübe signifikant vermindert (um 27% bei 22 mg und 33% bei 44 mg), dass die Zeitdauer zwischen erstem und zweitem Schub deutlich verlängert wird und die Zahl der schubfrei verbleibenden Patienten deutlich grösser war bei Verumbehandlung.
Ausserdem vermochte IFN Beta 1a die Zeit bis zum Auftreten einer bestätigten Progression zu verlängern, wie sie anhand der EDSS-Skala definiert wurde (1.0 Punkte über 3 Monate bestätigt). Ausserdem zeigte sich eine signifikante Verringerung der Krankheitsaktivität im MRI (kontrastmittelanreichernde Läsionen, neue Läsionen oder sich vergrössernde T2-Läsionen), ebenso wie auch eine Verringerung der gesamten Fläche veränderten Gewebes im T2-Bild bei Patienten mit Verumbehandlung im Vergleich zu Plazebobehandlung. Die Plazebogruppe zeigte eine Vergrösserung der Fläche veränderten Gewebes (lesion load) um etwa 11% über zwei Jahre, während bei den Patienten mit 6 MIU eine Abnahme um etwa 1%, bei denjenigen mit 12 MIU eine Abnahme um fast 4% festzustellen war. Nach 2 Jahren wurde die Studie um weitere 2 Jahre verlängert, wobei die ursprüngliche Placebogruppe entweder die niedrigere oder die höhere Dosis des aktiven Medikamentes erhielt. Längerdauernde Beobachtungen dieser Patienten über vier Jahre zeigen, dass 44 mg dreimal wöchentlich in Bezug auf verschiedene Zielparameter der Studien wirksamer ist als 22 mg dreimal wöchentlich. Die Ergebnisse waren besser für die Patienten, die über die ganze Beobachtungszeit von vier Jahren mit Rebif® behandelt wurden, als für diejenigen, die erst nach 2 Jahren zum aktiven Medikament wechselten, was annehmen lässt, dass früher Therapiebeginn nützlich sei.
Bei 308 Patienten wurde in einer weiteren Studie eine niedrige Rebif® Dosis untersucht bei Patienten mit einer einzenen klinischen Episode, die auf MS verdächtig ist, sowie mit verdächtigen MRI Veränderungen (mindestens 4 Läsionen in der weissen Substanz auf T2-gewichteten MRI Bildern oder drei Läsionen, wenn eine infratentoriell lag oder Gadolinium anreicherte. Die Therapiewirkung war signifikant positiv bezüglich des Auftretens neuer Schübe (klinisch sichere MS), bezüglich Schubrate und verschiedene MRI Parameter.
Eine andere Studie mit Rebif® verglich drei verschiedene Dosen von IFN Beta 1a einmal pro Woche mit Plazebo und zeigte zunehmende Behandlungseffekte mit steigernder Dosis. In einer grossen plazebokontrollierten Studie bei sekundär progredienter MS (SPECTRIMS), hatte Rebif® 22 mcg dreimal pro Woche keinen signifikanten Effekt auf die Krankheitsprogression hatte, wenn diese definiert wurde als die Zeit bis zum Auftreten bestätigter neurologischer Verschlechterungen (Zunahme um einen Punkt auf der EDSS) über mindestens 3 Monate. Ein signifikanter Behandlungseffekt liess sich allerdings bezüglich MRI Veränderungen und bei den Messungen in Zusammenhang mit Schüben erfassen. Ausserdem konnte gezeigt werden, dass Rebifâ mg einmal pro Woche die Wahrscheinlichkeit einer zweiten Episode bei Patienten mit einem ersten Schub, der verdächtig auf MS war und welche prognostisch ungünstige MR Besonderheiten aufwiesen, die Wahrscheinlichkeit eines Neuauftretens eines zusätzlichen Schubes deutlich verringert wurde.

Interferon Beta 1b
Interferon Beta 1b wurde ursprünglich in einer multizentrischen Studie in Amerika untersucht, in der 372 Patienten mit schubförmigem Krankheitsverlauf und leichter bis mittelschwerer Behinderung (EDSS bis 5.5) untersucht worden waren. Die Behandlung bestand entweder aus 8 MIU (250 mg) oder 1.6 MIU (50 mg) IFN Beta 1b beziehungsweise Plazebo subcutan verabreicht an jedem zweiten Tag. Der primäre Zielpunkt war die Schubrate. Im Vergleich mit Plazebo vermochte die Behandlung mit der höheren Dosis die Schubrate um 31% zu verringern, verlängerte die Zeit bis zum Auftreten eines neuen Schubes und verringerte die Zahl der Patienten, welche schubfrei blieben und verringerte die Zahl der Patienten mit ausgeprägten und schweren Schüben um etwa 50%. Allerdings war hier kein Unterschied in Bezug auf Veränderungen auf der EDSS-Skala zwischen den einzelnen Behandlungsgruppen zu finden. Die Patienten in der Plazebogruppe zeigten eine Zunahme des veränderten Gewebes im MRI nach drei Jahren um etwa 17% im Vergleich mit einer durchschnittlichen Abnahme um 6% bei den Patienten, welche die hohe IFN Beta 1b Dosis erhielten. Ausserdem zeigte sich eine signifikante Verringerung der Krankheitsaktivität, wie sie anhand neuer oder sich vergrössernder Läsionen auf dem MRI definiert werden konnte.

Eine zweite Multizenter Studie mit IFN Beta 1b wurde in Europa durchgeführt und schloss 718 Patienten mit sekundär progredienter MS (EDSS zu Beginn 3.0 bis 6.5), deren Krankheit in den zwei Jahren vor Studienbeginnn aktiv gewesen war (Einschlusskriterium entweder zwei Schübe oder Verschlechterung um mindestens einen EDSS Punkt). Die Behandlung bestand entweder in 8 MIU IFN Beta 1b beziehungsweise Plazebo subcutan jeden zweiten Tag über drei Jahre. Der primäre Zielpunkt der Studie war die Zeit bis zur bestätigten neurologischen Verschlechterung wie sie als Zunahme auf der EDSS-Skala um einen Punkt über mindestens 3 Monate definiert wurde. In dieser Studie wurde festgelegt, dass für EDSS Werte über 6.0 eine Veränderung um 0.5 Punkte gleichzusetzen war wie eine Veränderung um 1.0 Punkte unterhalb von 6.0 auf dieser Skala. Nachdem alle Patienten mindestens 24 Monate behandelt worden war, wurde eine Interimanalyse der Wirksamkeit durchgeführt, welche im Voraus geplant gewesen war. Ein Alpha-Wert von 0.0133 war im Voraus definiert worden für die Analyse des primären Studienzieles.
Aufgrund dieser Interimanalyse empfahl das unabhängige Beratungsgremium, die Studie zu stoppen, weil sich ein hoch signifikanter Unterschied bezüglich dieses primären Endpunktes zeigte (P=0.0008). Die Verzögerung der Progression lag zwischen 9 und 12 Monaten. Die Wirkung konnte sowohl bei Patienten mit als auch bei solchen ohne zusätzliche Schübe vor oder während der Studie gezeigt werden und war konsistent in allen Bereich auf der EDSS-Skala. Die behandelten Patienten benötigten weniger früh einen Rollstuhl (EDSS 7.0), benötigten weniger Steroide und mussten weniger aus Gründen der MS ins Krankenhaus aufgenommen werden. Die Wirkungen auf die Schubrate und das MRI waren vergleichbar mit den Befunden beim schubförmigen Verlauf. Während das durchschnittliche Läsionsvolumen im MRI in der Plazebogruppe um etwa 8% zunahm, verringerte sich dieser Wert in der aktiv behandelten Gruppe um etwa 5%. In einer Untergruppe von Patienten (N=125), die über zwei 6 Monate dauernde Perioden häufig im MRI untersucht wurden (in den Monaten 1-6 beziehungsweise 19-24) konnte eine sehr deutliche und signifikante Reduktion neuer und kontrastmittelanreichender Läsionen nachgewiesen werden. Gewisse günstige Auswirkungen auf die Lebensqualität, wie sie von den Betroffen erlebt wurde, liessen sich ebenfalls nachweisen.
Dieser günstige Effekt auf die Progression der Behinderung konnte in einer grösseren nordamerikanischen Studie mit IFN Beta 1b bei der sekundär progressiven MS nicht nachgewiesen werden. Da diese zweite Studie noch nicht in extenso publiziert ist, ist es zur Zeit nicht möglich, die Unterschiede beider Studien völlig zu klären.

Vergleichsstudien zwischen verschiedenen Interferonpräpararten
Kürzlich wurden zwei Studien veröffentlicht, welche verschiedene Betainterferone direkt miteinander verglichen. Die erste (die INCOMIN Studie) war eine Vergleichsstudie über 2 Jahre zwischen IFN beta-1b (8MIU s.c. jeden 2. Tag) im Vergleich mit Avonex® (30 mcg i.m. einmal wöchentlich) bei 188 Patienten mit schubförmiger MS. In dieser Studie zeiget sich ein grösserer Nutzen für die höher dosierte IFN beta-1b Gruppe, sowohl bezüglich klinischer (Schubfreiheit und Progression der Behinderung), als auch bezüglich MRI-Parameter (neue, aktive Läsionen). Leider waren Patient und Arzt nicht zuverlässig „geblendet“ bezüglich Behandlungsform, was die Ergebnisse beeinflusst haben könnte. Die zweite Studie (EVIDENCE) war eine Studie über 1 Jahr mit Rebif® 44 mcg 3 mal wöchentlich im Vergleich mit Avonex® 30 mcg einmal wöchentlich bei 677 Patienten mit schubförmigem Verlauf. In dieser Studie wurden klinische und MRI-Parameter „geblendet“ untersucht. Die Ergebnisse zeigen, dass die höhere und häufiger applizierte Dosis von Rebif® statistisch im Vorteil ist bezüglich Schubrate und Schubfreiheit bzw. bezüglich verschiedener MRI Parameter. Es ist noch nicht klar, ob und allenfalls wie sehr diese kurzfristigen Vorteile der höheren und häufigeren Dosierung sich auch über längere Zeit erhalten lassen und die langfristige Behinderung verringern.

Nebenwirkungen der Interferonbetabehandlung
Die Behandlung mit IFN Beta wird in der Regel gut vertragen. Die Nebenwirkungen hängen mit der verwendeten Dosis und der Applikationsart zusammen. Bei allen erwähnten Präparaten kommen grippeähnliche Reaktionen wie Fieber, Muskelschmerzen, Schüttelfrost und allgemeines Unwohlsein während 24 bis 48 Stunden nach jeder Injektion vor, insbesondere während der ersten Monate der Behandlung. Diese Symptome nehmen allerdings mit der Zeit ab und treten nur bei wenigen Patienten über längere Zeit auf. Zur Symptombehandlung dienen einfache praktische Techniken wie eine langsame Steigerung der Dosis, die Verabreichung vor dem zu Bett gehen und die Zusatzmedikation mit Acetaminophen (Paracetamol in Europa) oder Ibuprofen. Zu Beginn kommen auch häufiger Hautreaktionen an der Injektionsstelle vor (Rötung, Schwellung, Überempfindlichkeit) und zwar fast ausschliesslich bei subcutaner Verabreichung: deshalb sollte auf eine optimale Injektionstechnik geachtet und die Injektionsstellen gewechselt werden. Bei etwa 5% der Patienten kommt es zur Nekrose der Haut und des Unterhautfettgewebes an der Injektionsstelle. Aufgrund früherer Studien wurde vermutet, dass die IFN Beta Behandlung zu Depressionen und Suizidversuchen führen könnte, was aber in nachfolgenden Studien nicht bestätigt werden konnte. Bei einigen Patienten mit MS kommt es zu Beginn der IFN Beta Behandlung zu einer Verschlechterung der Symptome, zum Beispiel einer Zunahme der Spastizität, wie sie in der Studie mit sekundär progressiver Krankheitsform beschrieben wurde. IFN Beta Therapie kann auch zu einer Erhöhung der Leberfunktionsteste führen, zu einer Lymphopenie oder Anämie. In einigen Studien wurde die Gefahr einer schwerwiegenden Autoimmunkrankheit (Thyroiditis, Hepatitis) untersucht, aber eine kausale Beziehung konnte nicht überzeugend nachgewiesen werden.
Insgesamt ist der Anteil der Patienten, welche die Behandlung wegen schwerer oder unerträglicher Nebenwirkungen absetzen, gering.

Ungelöste Probleme im Zusammenhang mit Interferon Beta
Auch wenn jetzt eine Anzahl von Studien nachweisen konnte, dass IFN Beta den Verlauf der MS über mindestens vier Jahre günstig beeinflusst, sind die Langzeitwirkungen auf die Behinderung nicht bekannt.
Ein weiteres wichtiges Problem ist die Neigung der IFN Beta Behandlung, die Bildung neutralisierender Antikörper anzuregen, was von verschiedenen Faktoren abhängt, zum Beispiel Applikationsart, Dosis, Häufigkeit der Applikation und Typ des verwendeten IFN Beta. Verschiedene Studien lassen annehmen, dass die Häufigkeit der Bildung neutralisierender Antikörper geringer ist in den IFN Beta-1a Studien (5-20% im Vergleich mit 25-35% bei IFN Beta-1b); es muss allerdings berücksichtigt werden, dass verschiedene Untersuchungsverfahren in diesen Studien angewandt wurden. Anfänglich gab es Hinweise dafür, dass neutralisierende Antikörper mit einer verminderten Wirksamkeit einhergingen, die Bedenken hinsichtlich Langzeitwirkungen der neutralisierenden Antikörper wurden aber gemindert durch eine erneute Analyse der Beziehungen, und neuere Untersuchungen weisen eher daraufhin, dass die neutralisierenden Antikörper mit der Zeit abnehmen. Weil die Verlässlichkeit der verwendeten assays zum Nachweis der neutralisierenden Antikörper noch ungewiss ist und weil ihre Konsequenzen nur zum Teil untersucht wurden, können zur Zeit klinische Entscheidungen nicht aufgrund des Vorhandenseins oder nicht-Vorhandenseins neutralisierender Antikörper mit Sicherheit getroffen werden.
Es ist immer noch nicht genau bekannt, wann mit der Behandlung begonnen werden soll und wann sie wieder abgebrochen werden soll. Für einzelne Patienten können die noch ungenügende Information über die Langzeitrisiken den Nutzen überwiegen, insbesondere wenn sie eine gutartige Verlaufsform aufweisen. Die Richtlinien, um die Behandlung wieder abzusetzen, beziehen sich auf die Nebenwirkungen, den Schwangerschaftswunsch oder eine nachweisbare Wirkungslosigkeit, wie sie sich aus hoher Schubrate oder zunehmender Behinderung ergibt.
Es ist immer noch umstritten, ob eine solche Langzeittherapie schon beim ersten Schub begonnen werden soll. Einerseits gibt es gute Argumente dafür, dass früher Therapiebeginn nützlich sin kann, anderseits wurde noch nicht bewiesen, dass sehr früher Therpiebeginn tatsächlich die Langzeitbehinderung beeinflusst. Es könnte auch sein, dass diese Art der Behandlung bei etlichen Patienten mit solchen ersten klinischen Manifestationen überflüssig wäre.

Von grosser Bedeutung ist es auch, die Wirkmechanismen besser zu klären und zwar nicht nur deshalb, weil dies zu weiterer Forschung hinsichtlich anderer Therapiemodalitäten führen würde (eventuell in Kombination mit IFN Beta), sondern auch deshalb, weil es zu unterscheiden erlauben könnte, welche Patienten eher auf die Behandlung ansprechen als andere. Zu den untersuchten Wirkmechanismen gehört die Hemmung der Aktivierung von T-Lymphozyten, eine Verminderung von IFN Gamma und der MHC-II Expression, eine Zunahme der IL-10 Produktion, eine Verringerung der Blut-Hirnschrankendurchlässigkeit oder eine Veränderung der Körperantwort auf Virusinfektionen.

Nach Auffassung des Komitees ist die Behandlung mit Interferon Beta die Behandlung der Wahl bei Patienten mit aktiver schubförmiger Verlaufsform, in Einzelfällen auch bei Patienten mit einer ersten Krankheitsmanifestation. Auch wenn die Wirksamkeitsdaten solide sind, so soll die Entscheidung, die Behandlung zu beginnen nur in enger Zusammenarbeit mit dem einzelnen Patienten erfolgen, der genügend Informationen über die Konsequenzen der Behandlung udn die Unterschiede der einzelnen Interferon-Präparate hat. Für Patienten mit progredienter Verlaufsform ist die Empfehlung zum Behandlungsbeginn bisher eher schwach; nach den derzeitig vorliegenden Studienergebnissen kann sie eigentlich nur für den sekundär progredienten Verlauf mit Schüben abgegeben werden.. Die Empfehlung bezüglich progredienter Krankheit muss überdacht werden, wenn die Resultate weiterer Studien zur Verfügung stehen.