Auch wenn die Ursache der MS nicht bekannt ist, so wird doch im allgemeinen angenommen, dass Faktoren aus der Umwelt (möglicherweise Virusinfektionen) einen immunologisch vermittelten Krankheitsablauf auslösen bei Patienten mit einem bestimmten genetischen Hintergrund. Die genetischen Faktoren, die das Erkrankungsrisiko mitbestimmen, sind wahrscheinlich verschiedene Gene, die miteinander in Wechselwirkung stehen.

Da die moderneren Theorien zur MS-Entstehung annehmen, dass es sich um eine immunologische Krankheit handelt, ist es wichtig, hier eine kurze Übersicht über das Immunsystem zu geben. Die Hauptfunktion des Immunsystems besteht darin, Fremdkörper, wie Bakterien, Viren und andere Antigene zu erkennen und zu entfernen. Das Immunsystem kann normalerweise sehr genau Komponenten unterscheiden, die zum Organismus selbst gehören und wird diese nicht fehlerhaft zerstören. Eine sogenannte „Autoimmunkrankheit“ kommt dann vor, wenn dieses System nicht mehr imstande ist, zwischen selbst und fremd zu unterscheiden und körpereigene Antigene angreift. Im Falle der MS gibt es starke Hinweise dafür, dass eine fehlerhafte Immunattacke auf das Myelin erfolgt, welches die meisten Nervenfasern umhüllt.

Vor beinahe 60 Jahren konnte gezeigt werden, dass die Injektion von Hirnextrakten bei Versuchstieren zu einer Entzündungskrankheit des zentralen Nervensystems führen konnte (ZNS), welche experimentelle allergische Enzephalomyelitis (EAE) genannt wird. Die EAE verläuft sehr ähnlich wie eine Krankheit, die unbeabsichtigt bei Menschen durch Injektion von Tollwutimpfstoffen hervorgerufen wurde, welche Myelinbestandteile enthielten. Solche Enzephalomyelitis als Folge der Tollwutimpfung glich pathologisch jenen Formen von postinfektiöser Enzephalomyelitis, die bei einigen Kindern nach Masern, Röteln, Windpocken und gelegentlich anderen Viruserkrankungen vorkommen kann.

Die postinfektiöse Enzephalomyelitis beim Menschen kommt nur einmalig vor, weisst also keine späteren Schübe auf. Später konnte auch eine chronisch rezidivierende Form der EAE bei bestimmten genetischen Vorgaben bei Versuchstieren hervorgerufen werden. Solche Tiere erholten sich von den Schüben mit Lähmungen, um Wochen bis Monate später in ähnlicher Weise wieder zu erkranken. Auch die pathologischen Veränderungen im ZNS solcher Versuchstiere sind sehr ähnlich wie bei der MS.

Allerdings gibt es wichtige Unterschiede zwischen MS und der chronischen EAE. Antikörper gegen Myelinproteine werden im Blut von MS-Patienten, im Gegensatz zur EAE, kaum gefunden. Bei der EAE ist das Antigen eindeutig Myelin oder eine Komponente des Myelins; bei der MS ist das Antigen weiterhin unbekannt. Ein weiter wichtiger Unterschied besteht darin, dass sich EAE leicht hemmen und unterdrücken lässt durch verschiedene Medikamente, die nur eine geringe Wirkung bei der MS aufweisen.

Das Immunsystem ist komplex. Sozusagen die Grundeinheiten sind zwei Arten von weissen Blutkörperchen, die im Thymus, in der Milz und in den Lymphknoten vorkommen. Diese Zellen zirkulieren dann über das Blut- und Lymphsystem zu allen Körperteilen. Die grösseren Zellen heissen Macrophagen (griechisch: „grosse Fresser“). Ihre Funktion besteht darin, Abfallprodukte zu umschliessen und zu entfernen. Sie produzieren auch chemische Substanzen, welche als Proteasen bezeichnet werden. Diese sind imstande, Myelin abzubauen. Im weiteren produzieren sie Prostaglandine und freie Sauerstoffradikale, welche wesentliche Funktionen im Entzündungsvorgang ausüben. Die kleineren Zellen heissen Lymphozyten, von denen es verschiedene Sorten gibt. B-Lymphozyten entstehen im Knochenmark und werden die antikörperproduzierenden Zellen. Die viel zahlreicheren T-Lymphozyten entstehen vor allem im Thymus und sie werden aktiviert, wenn sie einem spezifischen Antigen entgegentreten. Dann werden diese Zellen metabolisch aktiver, vergrössern sich und sezernieren eine Gruppe von chemischen Substanzen, welche als Zytokine bezeichnet werden. Diese Zytokine wirken unter anderem dadurch, dass sie die Lymphozytenpopulationen vergrössern, die Macrophagen aktivieren, den Blutfluss und den Wasseraustritt im Gewebe verstärken und dass sie andere Typen von weissen Blutkörperchen anziehen. Interferongamma ist ein solches Zytokin, welches durch aktivierte T-Zellen sezerniert wird. Es erleichtert die Erkennung von Antigenen. Der Versuch, Interferongamma bei der MS therapeutisch zu verwenden führte zu einer Erhöhung der Schubrate.

Heutzutage werden die Zytokine in zwei Gruppen eingeteilt: Proinflammatorische Zytokine wie Tumornekrosisfaktor Alpha (TNF-Alpha) und Interferongamma, welche direkt für den Gewebeschaden bei der MS verantwortlich sind. Auf der anderen Seite stehen antiinflammatorische Zytokine wie Interleukin-4 (IL-4), Interleukin-10 (IL-10) und transforming growth factor beta (TGF-beta), welche die Krankheitsaktivität unterdrücken.

Zahlreiche B-Lymphozyten kommen auch in und um die MS plaques herum vor, sie sind aber relativ selten in der Nervenflüssigkeit. Sie produzieren lokal Immunglobuline. Immunglobuline sind Antikörper, aber im Falle der MS ist das Zielantigen nicht bekannt und bisher waren alle Versuche, das Antigen über die Untersuchung der Antikörper zu finden nicht von Erfolg beschienen.

Neuropathologische Studien bei MS-Läsionen zeigen klar, dass die aktive Demyelinisierung vor diesem Hintergrund von Entzündungszellen und Zytokinen sich abspielt. Traditionellerweise werden die Entzündungen und Demyelinisierung als Hauptmerkmale der MS-Läsionen betrachtet, die MS wird oft als „entzündlich-demyelinisierende Krankheit“ bezeichnet. Neuere Studien dagegen betonen die Bedeutung des Axonschadens, das heisst der Nervenzellen selber, als eine wesentliche Voraussetzung permanenter klinischer Ausfälle.
Therapeutisch wird nun versucht, das bessere Wissen und Verständnis des Immunsystems zu nutzen, indem man zum Beispiel antientzündliche Zytokine bei MS-Patienten verabreicht oder Strategien entwickelt, um proinflammatorische Zytokine zu hemmen. Allerdings ist es schwierig, beim einzelnen Patienten die Wirkung auf das komplexe Netzwerk des Immunsystems mit seinen verschiedenen interagierenden Faktoren und Mechanismen, die erst noch im Verlauf der Zeit sich verwenden können, exakt abzuschätzen. Zusätzlich wird das ganze noch komplexer dadurch, dass man zunehmend erkennt, dass die MS pathologisch auch heterogen ist und ein Spektrum umschliesst, das von zellreichen destruktiven Läsionen über Demyelinisierung mit oder ohne wesentliche Beteiligung von Zellen bis zur primären Oligodendrogliopathie geht.

Wegen des beschränkten Verständnisses der MS-Pathogenese im allgemeinen und speziell im Einzelfall der Betroffenen, hängen konkrete therapeutische Fortschritte bei der MS grundsätzlich und wesentlich von den klinischen Studien ab. Diese Studien bedürfen traditionellerweise sehr grosser Gruppen von Patienten und sehr langer Perioden der Nachuntersuchung, wegen des sehr variablen und kaum vorhersehbaren Krankheitsverlaufes und wegen der Schwierigkeit, exakt die neurologischen Ausfälle zu messen.