Cyclophosphamid ist ein weiteres immunsuppressives Medikament, das in der MS-Behandlung über viele Jahre verwendet wurde. Zu Beginn wurde es hauptsächlich in unkontrollierten Studien angewandt, in welchen oft, aber nicht immer, eine Zustandsverbesserung bei Patienten mit chronisch progredienter MS nachgewiesen wurde, insbesondere bei solchen mit nur leichter Behinderung zu Beginn der Behandlung. Die grösste mit diesem Medikament durchgeführte Studie, eine kanadische Multizenter-Studie konnte allerdings keinen Nutzen nachweisen. Cyclophosphamid hat zahlreiche Nebenwirkungen einschliesslich Verlust der Haare, Übelkeit und Erbrechen, hämorrhagische Zysitis, Unfruchtbarkeit, maligne Tumoren und ein erhöhtes Infektionsrisiko. Einige Neurologen verwenden Cyclophosphamid nach wie vor als „booster“ bei rasch progredientem Verlauf, aufgrund von Berichten, dass dadurch die Krankheit stabilisiert werden könnte. Sehr sorgfältige Überwachung der Patienten einschliesslich Blutuntersuchungen, Leberfunktionstests und Urinuntersuchungen sind während der Behandlungszeit erforderlich.

Nach Auffassung des Komitees bestehen weiterhin erhebliche Kontroversen bezüglich des Nutzens dieses Medikamentes bei der MS. Eindeutig positive Resultate von grossen randomisierten kontrollierten Studien fehlen nach wie vor. Da erhebliche Nebenwirkungen vorkommen können, sollte diese Behandlung nach wie vor als experimentell gelten.