 ¿Qué son las células madre nerviosas?
El primer indicio de la existencia de las células madre se remonta a finales del siglo XIX, cuando los científicos del momento formularon la hipótesis de que las células madre debían estar presentes en el embrión y en la sangre. A pesar de ello, la idea de que el cerebro adulto contiene células madre permaneció olvidada hasta comienzos de los años 1960, cuando, por vez primera, se observaron nuevas neuronas generadas a partir de una población de células en división, que fueron denominadas células madre nerviosas (CMN).
Posteriormente, estudios realizados a principios de la década de 1980, demostraron que las CMN son células autorrenovables, capaces de generar in vitro un número limitado de tipos celulares pluripotentes gracias a su capacidad para alterar los tres tipos principales de células que constituyen el sistema nervioso: neuronas, astrocitos y oligodendrocitos.
Desde el descubrimiento de las CMN, se han elaborado con éxito protocolos destinados a obtener un gran número de ellas en condiciones in vitro. Estos protocolos de cultivo respaldan el concepto de que las CMN pueden constituir una fuente de células listas para usar en transplantes destinados a tratar virtualmente todos los trastornos del Sistema Nervioso Central (SNC), incluidas las alteraciones de la mielina como la EM.
La terapia con células madre nerviosas en la
EM – Situación actual y perspectivas futuras?
Los resultados preliminares obtenidos con el transplante de CMN en roedores afectados por la EAE, el modelo experimental de la EM, resultan alentadores. No obstante, todavía existen algunas cuestiones pendientes que debemos tener en cuenta antes de cualquier posible aplicación de este tipo de tratamientos en los enfermos de EM:
• la fuente ideal de las células madre para el transplante
• la vía de administración de las células
• la integración de las células trasplantadas en el tejido diana.
 El origen de las células madre
Tanto las células madre embrionarias (CME) como las CMN pueden representar la fuente ideal de células para las terapias celulares destinadas a tratar las alteraciones de la mielina. Estas células son capaces de transformarse en oligodendrocitos y reconstruir in vivo la vaina de mielina en los nervios desmielinizados cuando se trasplantan en animales con EAE. Pero todas las fuentes posibles adolecen de algún inconveniente. Los aspectos éticos no son la única causa de preocupación que suscitan las células madre embrionarias. Diversos estudios han demostrado que estas células son propensas a formar tumores después del transplante, y el uso de las CMN se ve complicado por la dificultad de obtener células de este tipo que no generen rechazo tras su transplante a enfermos de EM. Hasta hoy, la única fuente fácilmente accesible y fiable de CMN es el feto humano, pero esto dificulta el transplante porque el receptor debería estar sometido a un estado crónico de inmunodepresión para eludir las complicaciones causadas por la incompatibilidad entre las células del donante y del receptor.
Vía de administración celular
La vía de administración de las células constituye otro aspecto fundamental para el transplante de las células madre. El transplante directo de las células en las lesiones puede ser crucial en aquellos trastornos del SNC caracterizados por una sola zona dañada bien delimitada, como la enfermedad de Parkinson o las lesiones medulares, pero en enfermedades como la EM, donde habitualmente existen múltiples zonas dañadas, es preciso crear otras estrategias alternativas. Las inyecciones múltiples de células en el cerebro son poco realistas. Algunos experimentos recientes han logrado solventar parcialmente esta última limitación. En modelos animales de la EM, se ha demostrado que las CMN pueden alcanzar la mayoría de las zonas desmielinizadas cuando se inyectan por vía intravenosa (i.v.) o en el líquido cefalorraquídeo (LCF).
Integración celular
Son necesarias tres etapas para propiciar una restauración permanente de la conducción nerviosa. Las CMN transplantadas deben integrarse en zonas desmielinizadas, transformarse en oligodendrocitos y reconstruir la vaina de los nervios dañados con la mielina fabricada. Las CMN se pueden diferenciar en oligodendrocitos cuando se transplantan in vivo, pero desconocemos su capacidad para reconstruir la compleja arquitectura cerebral y dar lugar a células operativas capaces de lograr una integración funcional duradera en los circuitos cerebrales.
Por otro lado, datos obtenidos recientemente en animales con EAE indican que las CMN podrían ser aun así eficaces a través de mecanismos terapéuticos. La inyección i.v. o en el LCR de las CMN evita la desmielinización gracias a una potente actividad antinflamatoria que provoca la muerte de las células inflamatorias que, transportadas por la sangre, invaden el SNC y dañan la vaina de mielina. Este efecto terapéutico – que previene la neurodegeneración secundaria y los trastornos neurológicos irreversibles – no radica en la capacidad de transformación de las CMN en oligodendrocitos, ya que su principal artífice son las CMN que no se diferencian. De hecho, el estudio demostró que el número de CMN transplantadas que se diferenciaron en oligodendrocitos en los roedores con EAE receptores del transplante no alcanzó el 5%-10%.
Cómo se utilizan las células madre para
estudiar la EM
Desde que las CMN residentes en el cerebro adulto se consideran células pluripotentes y autorrenovables capaces de reparar lesiones cerebrales, no sabemos con certeza por qué estas células no pueden estimular espontáneamente la remielinización estable. Los primeros estudios experimentales y en enfermos con EM indican que el proceso inflamatorio que ocasiona la pérdida de mielina también puede causar daños selectivos en las CMN endógenas, es decir, en las CMN presentes en el propio organismo. La prueba más sorprendente que avala esta hipótesis es que la gran mayoría de las lesiones cerebrales que evolucionan irreversiblemente hasta convertirse en EM, están localizadas dentro de la región periventricular, la misma zona donde se acumulan las CMN durante la edad adulta. Por tanto, los daños en las CMN pueden ser, al menos en parte, responsables del fracaso de la remielinización en los enfermos de EM. Entender las interacciones entre las células y saber cómo están reguladas puede conducirnos a estrategias terapéuticas que permitan restaurar la capacidad de regeneración espontánea de las CMN en la EM.
El fututo de la investigación con células
madre
Antes de iniciar los pequeños ensayos de seguridad en fase I con las CMN en el marco de la EM, la comunicad científica necesita alcanzar un consenso en importantes aspectos preliminares como:
• elaboración de unos criterios de admisión y unas variables de evaluación comunes para los pacientes (a fin de poder comparar los resultados, etc.)
• creación de un registro unificado de pacientes transplantados
• desarrollo de procedimientos reproducibles y trazables para la producción de células madre (origen de las células, trazabilidad del donante, etc.). El futuro de esta investigación también depende del desarrollo de biomarcadores, es decir, de moléculas que permitan detectar y distinguir cada tipo de célula, y de técnicas de RMN que permitan evaluar la eficacia/toxicidad de las células transplantadas.
Aunque pasarán años antes de que la terapia con células madre nerviosas se convierta en un tratamiento habitual de la EM, su desarrollo seguro y controlado indudablemente tendrá profundas implicaciones en las opciones terapéuticas disponibles para combatir esta enfermedad.
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