La fatiga se ha definido como un sensación exagerada de cansancio, falta de energía y sentimientos de agotamiento excesivos para la actividad llevada a cabo, que supone uno de los síntomas más comunes y discapacitantes en la EM. La fatiga debe diferenciarse de la depresión, aunque con frecuencia ambas entidades coexisten y una puede agravar a la otra. Otros aspectos importantes a tener en cuenta en el estudio de la fatiga son los trastornos del sueño por espasmos dolorosos o nicturia. Se ha intentado distinguir varios tipos de fatiga en la EM, por ejemplo la que sigue a una actividad, la fatiga crónica y la fatiga asociada al brote clínico. Los mecanismos subyacentes siguen siendo poco claros. Para evaluar este síntoma tan difícil se utilizan diferentes medidas, desde unas genéricas hasta otras relacionadas específicamente con la enfermedad, alguna de las cuales se resumen en la Table 4-2.

Los programas de manejo de la fatiga son los pilares del tratamiento de este síntoma. Se debe identificar la fatiga como un síntoma importante y discapacitante y estudiar las rutinas diarias para determinar cómo minimizar el impacto, incluyendo conservación de energía y técnicas de simplificación del trabajo. Se han defendido programas de ejercicios graduales aunque existen pocos datos que apoyen la utilidad de éstos. Un estudio que evaluaba el papel de ejercicios aeróbicos mostró un beneficio sobre la capacidad máxima aeróbica y sobre la fuerza isométrica pero no mostró efectos beneficiosos sobre la fatiga cuantificada mediante la Fatigue Impact Scale o escala de impacto de fatiga.