El dolor es otro de los síntomas comunes en la EM, de forma que se observa en el 50 % de los pacientes, con un impacto considerable sobre la calidad de vida. El dolor es agudo y frecuentemente paroxístico en el 15% de los pacientes, mientras que en la mayoría se trata de un dolor crónico. Raramente será el síntoma de presentación de la enfermedad. La neuralgia del trigémino es el tipo de dolor agudo más frecuente, siendo 300 veces más frecuente en la población con EM que en pacientes sin EM. El síntoma de Lhermitte y los espasmos tónicos dolorosos se incluyen también en esta categoría. El dolor crónico generalmente es referido en la parte baja de la espalda debido a la presencia de paresia proximal, posturas y marcha anormal, dolor asociado a espasticidad y espasmos dolorosos y dolor disestésico de extremidades.

La carbamacepina es el tratamiento de elección para la neuralgia del trigémino, ya sea en pacientes con EM o sin ella. Si es inefectiva o mal tolerada existen algunas evidencias sobre otros anticomiciales, sobre todo la fenitoina. Recientemente un pequeño estudio con misoprostol, un análogo de la prostaglandina E1, mostró ser beneficioso en aquellos pacientes que no respondían correctamente a la carbamacepina. Cinco de ellos presentaron un respuesta inmediata y mantenida. La gabapentina y la lamotrigina han demostrado también ofrecer algún beneficio. El dolor se vuelve crónico en algunos pacientes, precisando entonces tratamiento quirúrgico, particularmente si el tratamiento farmacológico se tolera mal. Los procedimientos percutáneos han demostrado eficacia, aunque suelen necesitarse reinyecciones y no han sido rigurosamente evaluados. La cirugía local microvascular de descompresión no parece jugar ningún papel importante, aunque recientemente un estudio encuentra beneficios en 5 de 10 pacientes con EM. No obstante en ninguno de estos pacientes se pudo demostrar la presencia de ninguna lesión desmielinizante en la zona de entrada de la raíz del trigémino, en el tracto pontino o en el núcleo.

El dolor crónico es mucho más difícil de tratar, sin embargo existen datos sobre el beneficio de la amitriptilina en el dolor disestésico, seguido de carbamacepina, clonacepam y otros agentes anticomiciales. La fisioterapia destinada a conseguir estabilidad proximal, programas de educación y mejorar las posturas en bipedestación y sedestación es un pilar básico en el tratamiento del dolor bajo de la espalda. Los antiinflamatorios no esteroidales, la estimulación eléctrica transcutánea del nervio y el calor local también pueden jugar un papel útil. La espasticidad y los espasmos deben tratarse como ya se ha señalado previamente, teniendo presente que con el resultado de este tratamiento puede empeorar la debilidad de tronco, lo cual puede ser contraproductivo.

Según el Comité, el dolor agudo paroxístico suele responder a carbamacepina, aunque se aceptan otros fármacos. El dolor crónico es de difícil manejo y frecuentemente tratado de forma insuficiente. Suele necesitar de una valoración multidisciplinar, y si es muy intenso puede beneficiarse de clínicos expertos en dolor.