A pesar de que la causa de la EM es desconocida, se cree que factores ambientales (posiblemente infecciones virales) precipitan un proceso mediado inmunológicamente en individuos con una cierta carga genético. Los factores genéticos involucrados en la susceptibilidad a la enfermedad probablemente consiste en múltiples interacciones de genes.

Dado que las teorías actuales van a favor de que la EM es una enfermedad inmunológica, es importante un breve resumen del sistema inmune. La función normal del sistema inmune es reconocer y rechazar invasores ajenos, como bacterias, virus y otras sustancia extrañas (antígenos). Normalmente reconoce cuidadosamente los componentes propios y no los destruye por error. Una enfermedad autoinmune tiene lugar cuando este sistema falla y no reconoce componentes propios como tal y los ataca; en el caso de la EM, hay importantes evidencias que por error se ataca la mielina, la cual envuelve la mayoría de neuronas.

Hace casi 60 años se evidenció que la inyección de extractos de cerebro en animales podía producir que algunos de ellos desarrollaran una enfermedad inflamatoria del sistema nervioso central (SNC), llamada encefalitis alérgica experimental (EAE). La EAE es muy similar a una enfermedad accidental producida en algunos humanos con preparaciones viejas de vacuna de la rabia que contenía fragmentos de mielina. La encefalomielitis post vacuna de rabia, a la vez, es muy similar patológicamente a unas formas infrecuentes de encefalomielitis postinfecciosa que aparece en niños tras padecer un sarampión, una rubeola, una varicela y ocasionalmente otros virus.

La encefalomielitis postinfecciosa en humanos no es una enfermedad recurrente; tiene lugar una sola vez. Más tarde se observó que una forma recurrente crónica de EAE podía producirse en algunos animales susceptibles genéticamente; estos animales se recuperaban del ataque de parálisis y solo desarrollaban síntomas semanas o meses más tarde de una forma similar a la desarrollada por los síntomas de EM. Además, los cambios patológicos en el SNC de estos animales son parecidos a los de la EM.

Sin embargo, existen diferencias importantes entre la EM y la EAE crónica. Los anticuerpos contra las proteínas de la mielina son difíciles de encontrar en la sangre de los pacientes con EM, al contrario que en la EAE. En la EAE el antígeno es claramente la mielina o componentes de la mielina; en la EM el antígeno es aún desconocido. Otra diferencia importante es que la EAE es fácilmente inhibida y suprimida con un gran número de fármacos que sólo tienen un pequeño impacto en la EM.

El sistema inmune es complejo. Las unidades básicas son dos tipos de células blancas sanguíneas localizadas en el timo, bazo y nódulos linfáticos. Estas células circulan por todo el organismo a través de la sangre y de la linfa. Las células grandes son macrófagos. Su función es limpiar los desechos; también secretan un producto químico conocido como proteasas, las cuales son capaces de destruir la mielina, prostaglandinas y los radicales libres de oxígeno; que tienen una función importante en la inflamación y la función inmune. Las células pequeñas son los linfocitos, de los cuales hay diversas variedades. Los linfocitos B son procesados en la médula ósea y se convierten en células productoras de anticuerpos. Los linfocitos T son más numerosos y se procesan mayoritariamente en la glándula tímica, pueden llegar a activarse cuando se exponen a un antígeno al cual ellos sean reactivos; la célula puede transformarse y ser más activa metabólicamente, crecer y secretar un grupo de productos químicos llamados citocinas; algunas de las funciones de las citocinas son promover el crecimiento de poblaciones de linfocitos, activación de macrófagos, aumentar el flujo sanguíneo y edema tisular, y atraer otro tipo de células blancas sanguíneas. El interferon gamma es un tipo de citocina secretada por células T activadas; es una sustancia que facilita el reconocimiento del antígeno; su uso en el tratamiento de la EM se asoció a un incremento en la frecuencia de brotes.

Evidencias actuales sugieren que las citocinas pueden dividirse básicamente en citocinas proinflamatorias, como el factor de necrosis tumoral (TNF-alfa) y el interferon gamma (IFN-gamma), los cuales pueden ser directamente responsables del daño tisular en el EM, y las citocinas antiinflamatorias, como la interleucina-4 (IL-4), interleucina-10 (IL-10), factor de crecimiento transformador beta (TGF-beta), el cual suprime o inhibe la enfermedad.

También existen linfocitos B alrededor de las placas de EM, pero son relativamente infrecuentes en el líquido cefalorraquídeo (LCR); ellos son la fuente de la producción de inmunoglobulinas local. Las inmunoglobulinas son anticuerpos, pero en el caso de la EM el antígeno responsable es desconocido, y el esfuerzo para encontrar este antígeno a través de estudios de anticuerpos ha fracasado.

Se ha establecido a través de estudios neuropatológicos de lesiones de EM que existen células inflamatorias y citocinas en el lugar de desmielinización activa.

Tradicionalmente, la inflamación y la desmielinización fueron consideradas la característica principal de las lesiones de EM (la EM a menudo se cataloga como una “enfermedad inflamatoria desmielinizante”); sin embargo, recientes estudios han reenfatizado la importancia del daño de células neuronales (“axonal damage”) con una mayor correlación con déficit clínicos permanentes.

El objetivo de las aproximaciones terapéuticas es utilizar el conocimiento del sistema inmune, por ej. a través de la administración de citocinas antiinflamatorias en pacientes con EM, o desarrollando estrategias que inhiban las citocinas proinflamatorias. Sin embargo, el complejo circuito del sistema inmune con una interdependencia mutua de factores y mecanismos, los cuales pueden variar en las diferentes fases de la enfermedad, limita la capacidad de predecir los efectos de una intervención autoinmune. Existe una complejidad adicional debida a la heterogeneidad patológica de la EM que abarca aparentemente un gran espectro de lesiones celulares destructivas, procesos de desmielinización con ó sin intervención celular significativa, las oligodendrogliopatías primarias.

Dada la limitación de la comprensión de la patogénesis de la enfermedad y ante una persona con la enfermedad, los avances terapéuticos concretos en la EM son dependientes de ensayos clínicos. Debido a la elevada variabilidad, al curso impredicible de la enfermedad, y a la dificultad en cuantificar de forma precisa la discapacidad neurológica, estos ensayos requieren de un elevado número de pacientes y de largos períodos de seguimiento.