El metotrexate es otro agente inmunosupresor, La administración oral de dosis bajas ha mostrado ser efectivo y relativamente poco tóxico en otras enfermedades mediadas inmunológicamente como la artritis reumatoide y la psoriasis. Un estudio inicial en EM mostró una reducción en la razón de brotes pero no fue beneficioso en pacientes con enfermedad progresiva.

En un estudio más reciente, 60 enfermos ambulatorios con EM progresiva y una discapacidad moderada o severa fueron tratados con metotrexate a una dosis de 7.5 mg semanales o placebo durante 2 años. Los pacientes que recibieron tratamiento activo mostraron una reducción significativa del empeoramiento según una medida compuesta de resultados que incluía el EDSS y un test de función de manos, el máximo beneficio tuvo lugar relativamente al inicio del estudio. Sin embargo, el efecto del tratamiento no fue significativo cuando se utilizó una medida de resultados tradicional como el EDSS. El efecto en la actividad de resonancia también fue marginal. Estas dosis bajas de metotrexate fueron bien toleradas, y ningún paciente abandonó el estudio por efectos adversos.

El uso prolongado de metotrexate puede causar irritación de mucosas, síntomas gastrointestinales, hepatotoxicidad, fibrosis pulmonar y supresión de la médula ósea.

En opinión del Comité, no se ha comprobado un beneficio, y son necesarios otros estudios. El tratamiento a dosis bajas parece ser bien tolerado.