Les interférons (IFN) sont de petites molécules de la famille des cytokines qui sont produites par les cellules du système immunitaire en réponse à divers agents inducteurs, notamment les virus. Ils possèdent des propriétés antivirales, antiprolifératives et immunomodulatrices et peuvent être classés en deux types : le type 1, qui comprend les IFN alpha et bêta, et le type 2, qui comprend l’IFN gamma. L’idée d’utiliser les IFN dans le traitement de la SEP vient du fait qu’on pense que la maladie aurait une origine virale. Comme certaines données laissaient croire qu’il se produit une diminution des concentrations d’IFN gamma dans le liquide céphalo-rachidien (LCR) des patients atteints de SEP, on a réalisé une étude pilote pour évaluer son innocuité et son efficacité. Cette étude a été prématurément abandonnée lorsqu’on a constaté une augmentation inattendue de la fréquence des poussées. Ce résultat défavorable a cependant permis de faire avancer nos connaissances sur la pathogenèse de la SEP ; les études ultérieures ont été redirigées sur les effets des IFN de type 1, dotés d’effets immunomodulateurs contraires par rapport à ceux de l’IFN gamma. Les IFN alpha et bêta partagent un degré d’homologie élevé, agissent par l’entremise du même récepteur et exercent des effets similaires.

Plusieurs petites études ont montré que les IFN de type 1 administrés par voie intrathécale, sous-cutanée ou intramusculaire possèdent une efficacité limitée quant à la réduction de la fréquence des poussées dans la SEP cyclique (poussées-rémissions). Dans certaines de ces études, ces effets étaient réversibles, l’arrêt du traitement entraînant un retour des marqueurs de la maladie au niveau d’avant le traitement. On a donc émis l’hypothèse que les changements observés étaient effectivement dus au traitement par les IFN. Les études ont été poursuivies, laissant de côté l’IFN naturel au profit de l’IFN recombinant. À l’heure actuelle, deux formes d’IFN bêta (1a et 1b) ont reçu l’approbation des autorités de santé publique pour être employées dans le traitement de la SEP. Les deux formes sont produites en culture tissulaire par les méthodes du génie génétique et sont hautement purifiées. L’IFN bêta-1a est une molécule recombinante et glycosylée produite par des cellules de mammifère dont la séquence d’acides aminés est identique à celle de l’IFN bêta naturel. L’IFN bêta-1b est une molécule recombinante non glycosylée produite par des cellules bactériennes dans laquelle le résidu sérine en position 17 a été remplacé par une cystéine.


Interféron bêta-1a
Deux préparations d’IFN bêta-1a ont été soumises à des études cliniques de grande envergure : Avonex^MD et Rebif^MD. Avonex^MD a été évalué dans une étude portant sur 301 patients souffrant de SEP cyclique et ayant une atteinte neurologique modérée (score d’incapacité de départ sur l’échelle EDSS, compris entre 1,0 et 3,5). Le traitement consistait en l’administration d’injections intramusculaires (IM) hebdomadaires (6 millions d’unités, soit 30 μg) d’IFN ou de placebo durant deux ans, la dose et la périodicité de l’administration étant modulées d’après les taux sériques de bêta-2microglobuline et la survenue d’effets secondaires. Le principal paramètre d’évaluation était le délai avant une progression de l’incapacité, définie par une détérioration d’au moins un point comparativement au départ sur l’échelle EDSS, qui persistait durant au moins 6 mois.

L’étude a été arrêtée prématurément en raison du taux d’abandon qui fut moindre que prévu . Au terme de l’étude, 57 p. cent des patients recrutés y avaient participé durant deux ans, et 77 p. cent avaient été suivis durant 18 mois. La probabilité d’atteinte du paramètre d’évaluation principal était significativement moins élevée chez les patients traités par l’IFN bêta-1a (21 p. cent dans le groupe de traitement et 33 p. cent dans le groupe placebo pour les sujets ayant terminé deux années de traitement). Une réduction de 18 p. cent des poussées a été constatée dans le groupe traité ; la fréquence des poussées était réduite du tiers chez les sujets qui avaient terminé deux années de traitement. L’effet du traitement sur les poussées a été confirmé par une réduction du rehaussement par le gadolinium et des nouvelles lésions ou des lésions agrandies à l’examen d’IRM annuel ; on n’a cependant pas pu mettre en évidence de différence significative entre les groupes de traitement sur le plan du fardeau lésionnel total.

La signification clinique de l’effet bénéfique de l’IFN bêta-1a sur la progression de la maladie aux scores EDSS inférieurs a été confirmée par les résultats d’une analyse statistique a posteriori des résultats d’incapacité. Selon les calculs de sensibilité, le paramètre d’évaluation principal n’a pas varié beaucoup lorsqu’on a modifié la définition de la progression sur l’échelle EDSS, et la proportion de sujets ayant atteint les valeurs déterminantes (4,0 et 6,0) du score EDSS était significativement plus faible dans le groupe traité par l’IFN.

Dans une sous-étude comportant 166 participants, on a constaté que AvonexMD avait un effet positif sur la fonction cognitive. Dans une étude multicentrique, contrôlée par placebo, (intitulée CHAMPS) à laquelle ont participé 383 personnes présentant un premier épisode évocateur de SEP (névrite optique, myélite transverse, syndrome cérébelleux) et certaines caractéristiques particulières à l’IRM, indiquant une ancienne activité pathologique subclinique (définie par la présence d’au moins deux lésions cliniquement silencieuses, dont le diamètre dépasse 3 mm, et dont une devait être périventriculaire ou ovoïde) Avonex^MD a significativement prolongé le délai d’apparition d’une deuxième poussée, diminuant ainsi la probabilité de développer une SEP cliniquement définie. De plus, le traitement actif a eu des effets significatifs sur une variété de mesures IRM. L’effet bénéfique a été observé dans la névrite optique, le syndrome cérébelleux et le syndrome vertébro-basilaire. Au cours des trois années d’étude, le taux de développement d’une SEP cliniquement définie dans le groupe traité par Avonex^MD était de 44 p. cent inférieur à celui du groupe témoin (placebo). Cependant, au bout de trois ans, 50 p. cent des témoins n’avait pas subi de deuxième épisode clinique.
Les résultats d’une vaste étude sur les effets d’Avonex^MD sur la progression de la maladie chez les patients atteints de SEP progressive secondaire ne sont que préliminaires. Leur valeur serait incertaine, étant donné qu’elle a été mesurée au moyen d’un nouvel outil de mesure, le MS Functional Composite (MSFC), plutôt que par la méthode traditionnelle (EDSS). Une petite étude sur Avonex^MD dans la forme progressive primaire de SEP n’a donné aucune preuve de l’efficacité clinique de ce médicament. Dans une autre étude, dont les résultats demeurent préliminaires, cependant, une double dose d’Avonex (60 μg, en injections intramusculaires hebdomadaires) ne s’est pas montrée plus efficace que la dose habituelle.

Rebif^MD a été évalué dans plusieurs études, dont l’une comprenait 560 patients atteints de SEP cyclique active et présentant une incapacité légère à modérée (score EDSS de 0 à 5). Les sujets ont été répartis de manière aléatoire pour recevoir un traitement par l’IFN bêta-1a, à raison de 6 millions d’unités internationales (MUI) (22 μg) ou de 12 MUI (44 μg) ou un placebo, administrés par voie sous-cutanée (SC) trois fois par semaine pendant deux ans. Le principal paramètre d’évaluation était la fréquence des poussées. Au terme de l’étude, 95 p. cent des données relatives aux patients étaient analysables. Les résultats ont montré que, comparativement au placebo, l’IFN bêta-1a a provoqué une diminution significative du nombre (de 27 p. cent et de 33 p. cent, respectivement, pour les doses de 22 et de 44 μg) et de la gravité des poussées, un allongement du délai avant la première et la deuxième poussée, ainsi qu’une augmentation du pourcentage de patients n’ayant eu aucune poussée au cours de l’étude.

En outre, l’IFN bêta-1a a prolongé le délai avant une progression confirmée selon le score EDSS (1,0 point confirmé à 3 mois). On a également constaté une réduction significative de l’activité de la maladie à l’IRM (lésions rehaussées par le gadolinium, nouvelles lésions ou lésions plus grandes en T2) ainsi que du fardeau lésionnel total en T2 chez les patients traités comparativement à ceux ayant reçu le placebo. Une accumulation d’environ 11 p. cent du volume lésionnel a été constatée dans le groupe placebo, au bout de deux ans, comparativement à une diminution d’environ 1 p. cent dans le groupe recevant 6 MUI d’IFN, et de près de 4 p. cent dans le groupe recevant 12 MUI d’IFN. Après deux ans, l’étude a été prolongée de deux autres années. Le groupe témoin a fait l’objet d’une étude croisée et fut divisé au hasard en deux groupes recevant soit la faible dose, soit la dose élevée de Rebif^MD. Cette observation prolongée jusqu’à une durée cumulative de quatre ans semble indiquer que la posologie de 44 μg, trois fois par semaine, donne des résultats supérieurs à la posologie de 22 μg, trois fois par semaine, pour certains paramètres étudiés. Les participants traités par Rebif^MD durant quatre ans ont retiré davantage de bienfaits que les participants soumis à l’étude croisée. Ce résultat milite en faveur d’un traitement précoce.

Une faible dose de Rebif^MD (22 μg, une fois par semaine) a également été expérimentée chez 308 patients présentant un premier épisode de trouble neurologique (un ou plusieurs symptômes) évocateur de SEP et dont les clichés d’IRM cérébrale étaient très révélateurs (présence d’au moins quatre lésions de la substance blanche sur les clichés d’IRM T2, ou présence d’au moins trois lésions, si au moins une d’elles était sous-tentorielle ou rehaussait en présence de gadolinium. Le traitement a eu un effet positif significatif sur le moment de la survenue de la deuxième poussée (développement d’une SEP cliniquement définie), sur le taux de fréquence des poussées et sur diverses mesures de l’IRM.


Dans une autre étude contrôlée par placebo sur l’IFN bêta-1a (Rebif^MD) administré à trois doses différentes, une fois par semaine, on a constaté que l’effet du traitement augmente à mesure que la dose est majorée.

Selon les résultats récents d’une vaste étude contrôlée par placebo sur la SEP progressive secondaire, (SPECTRIMS), une dose de 22 μg Rebif^MD administré trois fois par semaine n’a pas eu d’effet significatif sur le paramètre d’évaluation principal, à savoir la progression de la maladie définie par le délai avant une détérioration neurologique confirmée (augmentation de un point sur l’échelle EDSS,maintenu durant au moins trois mois). Le traitement a cependant donné des résultats favorables au niveau des poussées et de l’IRM. Certaines analyses laissent croire que le traitement a bénéficié davantage aux patients chez qui la forme progressive secondaire était accompagnée de poussées qu’aux patients qui ne subissaient plus de poussées

Interféron bêta-1b
L’interféron bêta-1b a été testé pour la première fois dans une étude multicentrique menée aux États-Unis auprès de 372 patients atteints de SEP cyclique et ayant une incapacité légère ou modérée (score EDSS de 5,5 ou moins). Le traitement consistait en l’administration par injection sous-cutanée de 8 MUI (250 μg) ou de 1,6 MUI (50 μg) d’IFN bêta-1b ou d’un placebo, tous les deux jours. Le principal paramètre d’évaluation était la fréquence des poussées. Comparativement au placebo, l’IFN bêta-1b à dose élevée a réduit de 31 p. cent la fréquence des poussées, augmenté le délai d’apparition de la première poussée ainsi que la proportion de patients sans poussées, et réduit d’environ 50 p. cent le nombre de patients ayant des poussées modérées ou graves. Toutefois, on n’a relevé aucune différence entre les groupes sur le plan du score EDSS. On a constaté une augmentation moyenne de 17 p. cent du fardeau lésionnel total à l’IRM cérébrale après trois ans chez les patients du groupe placebo, comparativement à une diminution moyenne de 6 p. cent chez les patients ayant reçu la dose élevée d’IFN bêta-1b. En outre, on a noté une réduction significative de l’activité de la maladie telle que mesurée par le nombre de lésions nouvelles ou agrandies à l’IRM en série.

Une deuxième étude multicentrique sur l’IFN bêta-1b a été menée en Europe auprès de 718 patients atteints de SEP progressive secondaire (score EDSS au départ entre 3,0 et 6,5) dont la maladie avait été cliniquement active au cours des deux années antérieures à l’étude (deux poussées ou détérioration d’au moins un point sur l’échelle EDSS). Les patients ont reçu 8 MUI d’IFN bêta-1b ou un placebo par injection sous-cutanée, tous les deux jours, durant trois ans. Le paramètre d’évaluation principal était le délai avant une détérioration neurologique confirmée, définie par une augmentation de un point sur l’EDSS, maintenue durant au moins trois mois. Dans cette étude, on a considéré qu’une variation de 0,5 point pour les scores de 6,0 et plus était égale à une variation de 1 point pour les scores de moins de 6,0. Une analyse intermédiaire de l’efficacité planifiée de manière prospective a été effectuée après que tous les patients eurent passé le cap des 24 mois de traitement. Un niveau alpha de 0,0133 a été prédéterminé pour l’analyse du paramètre d’évaluation principal fondée sur le projet thérapeutique.

Sur la base de cette analyse intermédiaire, le Comité consultatif indépendant a recommandé l’arrêt de l’étude en raison de l’existence d’une différence hautement significative concernant le paramètre d’évaluation principal (p = 0,0008). Le délai de progression était compris entre 9 et 12 mois. Cet effet a été observé chez les patients avec et sans poussées intercurrentes, avant ou après l’étude, et était constant, quel que soit le score EDSS au départ. Des réductions significatives du délai avant la nécessité d’utiliser un fauteuil roulant (score EDSS de 7,0), du nombre de corticothérapies administrées ainsi que du nombre d’hospitalisations reliées à la SEP ont également été observées. Les effets sur la fréquence des poussées et les résultats de l’IRM étaient conformes aux résultats obtenus dans la population des sujets atteints de SEP cyclique. Alors que le volume lésionnel moyen a augmenté d’environ 8 p. cent à deux ans, le fardeau lésionnel moyen a diminué d’environ 5 p. cent dans le groupe traité. Dans un sous-groupe de patients (n = 125), on a constaté une réduction marquée et significative des nouvelles lésions et des lésions rehaussées, au cours de deux périodes de six mois où des examens d’IRM fréquents ont été effectués (mois 1 à 6 et 19 à 24). Dans un autre sous-groupe, les patients traités par IFN bêta-1b ont révélé que leur qualité de vie liée à la santé s’était améliorée.

Selon un communiqué récent, cet effet favorable sur la progression de l’incapacité n’a pas pu être confirmé dans une étude menée sur l’IFN bêta-1b dans le traitement de la SEP progressive secondaire. Comme les résultats détaillés de cette étude n’ont pas encore été publiés, il est impossible, à l’heure actuelle, d’expliquer la divergence entre les résultats des deux études.


Essais comparatifs sur les différentes versions d’interféron bêta
Deux essais comparatifs avec répartition aléatoire sur des versions différentes d’interféron bêta sont terminés. Le premier (INCOMIN), d’une durée de deux ans, était ouvert. Il comparait l’IFN bêta-1b (8 MUI, en injections sous-cutanées, tous les deux jours) à AvonexMD (30 μg, en injections intramusculaires hebdomadaires), chez 188 patients atteints d’une forme cyclique (poussées-rémissions) de SEP. Cet essai a montré que la dose élevée (plus fréquemment administrée) d’IFN bêta-1b était la plus efficace sur le plan clinique (nombre de poussée et évolution des incapacités) et de l’IRM (nouvelles lésions actives). Malheureusement, l’essai n’était pas à double insu (le patient et le médecin examinateur savaient ce que le patient prenait), ce qui peut avoir eu un effet sur les résultats. Le deuxième essai (EVIDENCE) a duré un an. Il était aussi ouvert et comparait RebifMD (44 μg, en injections sous-cutanées, trois fois par semaine) à AvonexMD (30 μg, en injections intramusculaires hebdomadaires) chez 677 patients atteints d’une forme cyclique (poussées-rémissions) de SEP. Dans cette étude, les données cliniques et de l’IRM ont été évaluées selon la méthode de l’insu. Les résultats préliminaires montrent qu’à la dose élevée, RebifMD est statistiquement supérieur à AvonexMD (aucune poussée ou moins de poussées, maladie moins active selon l’IRM). Nous ne savons pas cependant si les avantages de la forte dose (plus fréquente), observés à court terme, seront maintenus, ni comment ils seront maintenus, ou s’ils pourraient être associés à des incapacités à long terme.


Problèmes non résolus liés au traitement par l’IFN bêta
Bien qu’un certain nombre d’études aient confirmé que l’IFN bêta exerce un effet favorable sur l’évolution de la SEP, durant au moins trois à quatre ans, on ignore les effets du traitement à long terme sur l’incapacité.
On a par ailleurs constaté que l’IFN bêta tend à stimuler la formation d’anticorps neutralisants (AcN) ; ce risque varie selon plusieurs paramètres tels que la dose administrée, la voie et la fréquence d’administration, ainsi que le type d’IFN bêta. Selon certaines études, la fréquence d’apparition d’AcN serait moins élevée avec l’IFN bêta-1a (5 à 20 p. cent, contre 25 à 35 p. cent pour l’IFN bêta-1b), mais il faut prendre en compte le fait que les épreuves de dosage n’étaient pas les mêmes dans ces études. On a d’abord pensé que la formation d’AcN était associée à une baisse de l’efficacité du traitement, mais les inquiétudes quant aux effets à long terme des AcN ont été quelque peu modérées par une nouvelle analyse des corrélations initiales et de données récentes indiquant qu’ils peuvent disparaître avec le traitement au long cours. En raison de la validité incertaine du dosage des AcN et des données limitées sur leurs répercussions, il est très difficile actuellement de porter un jugement clinique, sur la base de la présence ou de l’absence d’AcN.

On ignore encore quel est le meilleur moment pour instituer le traitement, ou s’il existe des situations où il devrait être arrêté. Pour certains patients, le coût élevé du traitement et la rareté relative des données sur ses risques à long terme pourraient l’emporter sur ses avantages, surtout dans la SEP bénigne. Selon les directives actuelles, la décision d’arrêter le traitement doit se faire sur la base des critères suivants : effets secondaires, désir de concevoir (pour les femmes) et inefficacité perçue du traitement (augmentation de la fréquence des poussées ou progression de l’incapacité). La décision d’instituer un traitement dès la première poussée demeure controversée. D’une part, il semble évident qu’un traitement précoce soit bénéfique ; d’autre part, il n’est pas prouvé qu’un traitement (très) précoce peut ralentir la progression des incapacités à long terme. Il peut aussi ne pas être nécessaire chez bon nombre de patients après un premier épisode clinique évocateur de SEP.
L’élucidation du mode d’action des IFN est par ailleurs d’une grande importance, non seulement parce qu’elle permettrait de diriger la recherche vers d’autres modalités thérapeutiques possibles (seules ou en association à l’IFN bêta), mais également parce qu’elle permettrait de distinguer les patients susceptibles de répondre au traitement des autres. Les modes d’action proposés comprennent l’inhibition de l’activation des lymphocytes T, la réduction de l’expression de l’IFN gamma et des molécules du complexe majeur d’histocompatibilité de classe II (CMH-II), l’augmentation de la production d’interleukine-10 (IL-10), la réduction de la perméabilité de la barrière hémato-encéphalique et la modification de la réponse physiologique aux infections virales.

Selon le Comité, le traitement par l’interféron bêta est le traitement de prédilection pour les patients atteints de SEP cyclique active et, dans certains cas, pour ceux qui n’ont subi qu’une seule poussée, mais chez qui la maladie est très active, selon l’IRM. Bien que les données sur son efficacité soient probantes, la décision finale d’instaurer le traitement ne peut être prise qu’en collaboration avec le patient préalablement bien informé de ses conséquences et des diverses caractéristiques des interférons bêta. Pour les patients atteints de SEP progressive, la recommandation d’instaurer un traitement ne repose que sur des données limitées, montrant par ailleurs qu’il ne serait probablement indiqué que dans la forme progressive secondaire, accompagnée de poussées. . La recommandation pour la SEP progressivesera réévaluée à mesure que seront publiés les résultats détaillés d’études additionnelles.